Cywilizacja

Identyczne bliźnięta nieidentyczne

Czy tylko jedno z jednojajowych bliźniąt może mieć chorobę genetyczną, schizofrenię, autyzm, astmę, reumatyzm, raka, a drugie nie? Odpowiedzi na takie i podobne pytania szukają dziś coraz częściej rodzice i naukowcy, bowiem na świecie rodzi się coraz więcej bliźniąt.

Każdego roku pojawia się ich 1,6 mln, tak, że co 42. dziecko ma swego bliźniaka. Paradoks dzisiejszej epidemii niepłodności polega na tym, że im więcej stosowania hormonalnych terapii z nią walczących, zwłaszcza zaś zapłodnienia in vitro, tym więcej jest ciąż mnogich w ogóle, jak i – co zaskakujące – bliźniąt monozygotycznych. Na ile bliźnięta jednojajowe są w istocie identyczne? To pytanie stawiają sobie uczeni, albowiem nowymi metodami naukowymi daje się rewidować nawet najbardziej dogmatyczne założenia.

Zakładamy, że skoro bliźnięta jednojajowe pochodzą z połączenia tej samej komórki jajowej z tym samym plemnikiem w tę sama zygotę, to są genetycznie identyczne. Pomimo ważnej roli, jaką bliźnięta jednojajowe odegrały w badaniach naukowych, niewiele jednak wiadomo na temat ich różnic genomicznych. Czyli na identycznych bliźniętach (przed rozwojem genomiki zakładano, że są monozygotyczne, gdyż były tej samej płci i bardzo zewnętrznie podobne) wykonano setki, a nawet tysiące sporych badań z szerokiego zakresu nauk: od psychologii po reumatologię, zakładając bez specjalnego molekularnego dowodu, że są absolutnie identyczne genetycznie.

Dopiero w styczniu 2021 na łamach „Nature Genetics” biolodzy z Uniwersytetu Islandzkiego w Rejkiawiku naprawdę zbadali temat identyczności „identycznych” bliźniąt (a dokładnie ich komórek macierzystych dla komórek rozrodczych – jaj i plemników) i ustalili, że… bliźnięta jednojajowe mogą być od siebie genetycznie różne. [1]

Tkankowe newsy z żachwy

Co więcej, badanie z Islandii wykazało, że czasem komórki budujące ciało każdego z bliźniąt są dodatkowo wewnętrznie różnorodne pod względem mutacji zakumulowanych na wczesnych etapach rozwoju zarodka. Z każdej mutującej komórki wczesnego zarodka zostanie bowiem ostatecznie wyprowadzona jakaś konkretna linia komórkowa, a zatem tkanka i wreszcie narząd płodu. Warto tu zrozumieć, co embriologowie wiedzieli już od dawna, aczkolwiek głównie dzięki badaniom wczesnych zarodków jakichś niesamowitych stworzeń morskich (małży, żachw, jeżowców), po czym myszy, a nie ludzi. W rozwoju zarodkowym zwierząt mianowicie obserwuje się dwa podstawowe zjawiska: determinację i regulację.
Na ile bliźnięta jednojajowe są w istocie identyczne? Na zdjęciu młodzi aktorzy Kajetan i Antoni Borowscy, którzy w 2016 roku zagrali w filmie „Za niebeskimi drzwiami”. Fot. PAP/StrefaGwiazd/Marcin Kmieciński
Determinacja oznacza, że jeśli weźmiemy bardzo wczesny zarodek powiedzmy żachwy i podzielimy go na dwie części, to z każdej rozwinie się tylko „połowa” żachwiej larwy. Na ogół górna albo dolna. Natomiast regulacja rozwoju – co badano szczegółowo na zarodku myszy na przykład – oznacza, że jeśli jakąś komórkę wczesnego zarodka przemieścimy w inne miejsce niż to, gdzie pierwotnie była, to ona rozwinie się w co innego – zgodnie z tym nowym miejscem, w którym się znalazła, a nie z tym, z którego została wzięta. A w zarodku komórki nie tylko mnożą się i rosną, ale i bardzo intensywnie się przemieszczają.

Część molekularnej opowieści kryjącej się pod tymi fenomenami, które współwystępują w rozwoju zarodkowym (choć u ssaków owej regulacji jest więcej i trwa ona przez większą część życia zarodka) już znamy. Bardzo wiele z nich dzięki wspaniałemu, zmarłemu w 2016 roku polskiemu embriologowi prof. Andrzejowi Tarkowskiemu z Uniwersytetu Warszawskiego. Nie wszystko jednak, zwłaszcza jeśli chodzi o rozwój wczesnego zarodka ludzkiego, jest nauce znane. Aczkolwiek postęp technik mikroskopowych i genetyki molekularnej sprawia, że można coraz precyzyjniej śledzić los każdej komórki w zarodku i jej potomstwa, czyli komórek wynikłych z jej podziału – całej linii rozwojowej danej komórki. A to pozwala coraz lepiej rozumieć, dlaczego i w jakich aspektach (tak genetycznie uwarunkowanych, jak i zależnych od środowiska) bliźnięta jednojajowe nie są identyczne.

Wieloraczki z niepłodności

Wskaźnik bliźniąt w Stanach Zjednoczonych wynosi około 33 na 1000 żywych urodzeń i 12,5 na 1000 w Australii. W przeciwieństwie do częstości występowania bliźniąt różnojajowych, która jest najwyższa dla rdzennych populacji Afryki, a najniższa dla etnosów Azji, wskaźniki urodzeń dla bliźniąt monozygotycznych są podobne dla całej ludzkiej populacji. Co może wskazywać na to, że ich pojawianie się na tym świecie nie jest jakoś szczególnie warunkowane genetycznie (około 4 na 1000). Kolejne potwierdzenie, że częstsze ciąże bliźniacze mają jakieś genetyczne, ale nadal nieustalone podłoże, dziedziczone po kądzieli. Bliźniaczki różnojajowe rodzą bliźnięta z częstością 1 na 60 żywych urodzeń. Gdy bliźniacy różnojajowi płodzą bliźnięta w proporcji 1 na 125 urodzeń. Dla bliźniąt jednojajowych nie obserwuje się tego typu korelacji.

Nawet bliźnięta jednojajowe wymagają odrębnej terapii. Medycyna „szyta na miarę”

Wszystkie choroby są genetyczne. A każdy z nas to genetyczny unikat. Indywidualnie dobrane kuracje nadchodzą więc wielkimi krokami.

zobacz więcej
Dramatyczny wzrost liczby urodzeń bliźniąt, trojaczków i czworaczków wielozygotycznych nastąpił, gdy pod koniec lat 70. XX w. opracowano nowe metody leczenia niepłodności, w większości obejmujące stosowanie hormonów do stymulacji owulacji więcej niż jednego jajeczka. Od 5 do 12 proc. leczonych kobiet zachodzi w ciąże mnogie, wielozygotyczne. W leczeniu, w którym dojrzałe komórki jajowe są pobierane i zapładniane poza ciałem kobiety (zapłodnienia in vitro), co najmniej dwa zarodki są rutynowo przenoszone z powrotem do macicy, aby zwiększyć szanse na to, że przynajmniej jeden wszczepi się pomyślnie. Możliwość uzyskania ciąży mnogiej wzrasta wraz ze wzrostem liczby przeniesionych zarodków. Co zaskakujące, leczenie za pomocą technologii in vitro również wydaje się zwiększać wskaźnik bliźniaczych ciąż monozygotycznych, ale na tym etapie naukowcy nie rozumieją, dlaczego.

Z danych GUS za lata 2002–2010 wynika, że liczba nowo narodzonych dwojaczków w Polsce wzrosła o 46 proc. Od roku 1987, w którym urodziło się pierwsze polskie dziecko przy wykorzystaniu metody in vitro, wskaźnik narodzin bliźniąt wzrósł w Polsce aż o 75 procent! Jednak ten trend wzrostowy nie utrzymał się (techniki zapłodnienia pozaustrojowego nie są nad Wisłą ani tak popularne, ani tak dostępne, jak w wielu innych krajach o naszym poziomie rozwoju gospodarczego) i w 2017 roku porody wielorakie stanowiły niespełna 1,5 proc. wszystkich. To nie jest jednak zła wiadomość. Ciąże mnogie są bowiem obciążone wysokim ryzykiem, szczególnie w przypadku, gdy w łonie rozwija się troje i więcej dzieci. Stąd wielu czołowych specjalistów zajmujących się leczeniem niepłodności technikami in vitro rekomenduje obecnie transfer do macicy tylko jednego zarodka naraz, a na pewno nie więcej niż dwóch.

Choruje tylko jedno z bliźniąt?

Jak już wspomniałam, bliźnięta były od dawna obiektem zainteresowania nauki, aczkolwiek zakładano, że monozygotyczne są identyczne genetycznie. Poszukiwano również czasami do badań bliźniąt, które były rozdzielone we wczesnym dzieciństwie (najsłynniejsze z tych badań to tzw. Minnesota Twins Study rozpoczęte w latach 80. XX w.), aby to ich warunki dorastania, a nie geny miały znaczenie sprawcze dla wszelkich obserwowanych między nimi różnic. Kluczowe pytanie bowiem zawsze brzmi: ile z tego, co nas konstytuuje, warunkują wprost geny, a co jest determinowane poza nimi?
Ciąże mnogie są obciążone wysokim ryzykiem, m.in. ciąży syjamskiej. Te kameruńskie bliźnięta Elizabeth i Mary urodziły się złączone biodrami, rozdzielono je po 27-godzinnej operacji w Stambule w 2021 roku. Obok nich siedzą rodzice Richardi Caroline Akwe. Fot. Acibadem Hospital/Handout/Anadolu Agency via Getty Images
W wyniku wieloletnich obserwacji, jak i mniejszych badań punktowych, bliźnięta jednojajowe okazały się ponad dwukrotnie bardziej narażone na astmę niż bliźnięta dwujajowe. Jednak w około 40 proc. przypadków tylko jeden bliźniak z pary jednojajowej zachorował na astmę. Badania wykazały również, że jeśli jedno z monozygotycznych dzieci cierpi na schizofrenię, istnieje 30-50 proc. ryzyka, że drugi bliźniak również na nią zachoruje. Naukowcy ustalili także, że jeśli jedno z bliźniąt przejawia nieneuronormatywność ze spektrum autyzmu (ASD), istnieje 96 proc. ryzyka, że drugi też będzie ze spektrum. Jednak jeśli przyjrzeć się objawom ASD u obojga dzieci, różnice są wyraźne i statystycznie znamienne. Oszacowano, że czynniki genetyczne przyczyniły się do zaledwie 9 proc. powodów zmienności objawów ASD wewnątrz pary badanych bliźniąt. Autorzy dotychczasowych badań nie potrafili wyjaśnić przyczyn różnic w nasileniu objawów ASD, ale – być może zupełnie niesłusznie – wykluczają przyczyny genetyczne „ponieważ bliźnięta mają to samo DNA”.

Oczywiście ciąża mnoga wiąże się z kilkoma bardzo niekorzystnymi dla rozwoju płodu czynnikami, jak zwiększony stres ciężarnej i położnicy, problemy z prawidłowym ułożeniem wewnątrz macicy przyspieszone rozwiązanie (większość ciąży mnogich oznacza poród nawet miesiąc i więcej przed terminem wyznaczonym dla tego samego momentu zapłodnienia i ciąży pojedynczej), niska waga urodzeniowa dzieci. Dlatego nie wszystko da się „zwalić na geny”, bo ciąża mnoga różni się w wielu aspektach od pojedynczej. Oczywiście znów – w statystycznych analizach trzeba by tu porównywać ciąże mnogie do mnogich monozygotycznych, zakładając, że te ostatnie to płody genetycznie identyczne. A nie są.

Jak spakują sobie DNA, tak chorują

Przykłady schorzeń, gdzie teoretycznie identyczne bliźnięta jednojajowe wcale nie są identyczne, można mnożyć. Naukowcy od dawna badali przyczyny zaburzeń immunologicznych tylko u jednego z nich. Dziś na łamach „Nature communications” badania przeprowadzone przez Wellcome Sanger Institute oraz hiszpański Josep Carreras Leukemia Research Institute wykazały, że odpowiedź dotycząca jednego z takich zaburzeń leży zarówno w zmianach w komunikacji komórek odpornościowych, jak i w epigenomie. Czyli szeregu procesów biologicznych niezapisanych w sekwencji naszych genów, a w trójwymiarowym upakowaniu DNA w jądrze komórkowym. Które to upakowanie reguluje funkcjonowanie genów mniej więcej na tej samej zasadzie, na jakiej sposób spakowania naszej walizki regulowałby naszą codzienną garderobę, gdyby zamek w walizce się zepsuł i moglibyśmy tam włożyć tylko jedną dłoń, by wyciągnąć to, co na wierzchu.[2]

Alergie wypełniły niszę zwolnioną przez choroby zakaźne

To cena płacona za „westernizację” modelu życia. Nie mamy gdzie nauczyć się, „kto swój, a kto wróg”.

zobacz więcej
W ramach tego badania stworzono pierwszy katalog, który opisuje w odniesieniu do pojedynczej komórki schorzenie zwane pospolitym zmiennym niedoborem odporności (CVID). W tym wrodzonym defekcie działania układu immunologicznego najbardziej widoczna jest niezdolność chorego do wytwarzania skutecznych przeciwciał. Chora osoba jest podatna na uporczywe lub powtarzające się infekcje, zwłaszcza płuc i układu pokarmowego, a diagnoza jest stawiana 6-7 lat od pierwszych objawów. Przeciwciała są produkowane przez limfocyty B, które w CVID mają defekty powodujące problemy z komunikacją międzykomórkową. Aby produkować przeciwciała, limfocyty B potrzebują stymulacji od innych komórek – układ odporności ciągle rozmawia na temat potencjalnych zagrożeń, komórki prezentują obce cząsteczki niczym pocztą pantoflową innym komórkom, a te zwrotnie wydają polecenia: „podziel się, produkuj przeciwciała!”, albo przeciwnie: „wstrzymaj konie!”.

W wypadku CVID jednak najczęściej ta niezdolność komunikacji uczestniczenia w sieci przekazywania informacji wynika ze zmian epigenetycznych. Do różnic zatem, które dzielą identyczne bliźnięta – poza mutacjami, które jednak są, wbrew powszechnemu mniemaniu – trzeba zaliczyć odmienne nieco upakowanie DNA w jądrach komórkowych. Mechanizmy prowadzące do zmian epigenetycznych są jeszcze bardziej tajemnicze niż te, które wiodą do mutacji DNA. Jedno jednak wiadomo: gdy w rozwoju komórki wędrują po zarodku, nic tak bardzo dynamicznie się nie zmienia, jak obraz ich DNA w 3D.

Około 20 proc. przypadków CVID można zatem przypisać defektowi jednego z genów związanych z chorobą – czyli jakiejś mutacji. Ale ponieważ cztery na pięć przypadków pozostają w dużej mierze niewyjaśnione, a bliźnięta jednojajowe mają między sobą w sumie niewiele genetycznych różnic w porównaniu z resztą populacji, wszystkiego na mutacje zwalić się nie da. Oznacza to jednak, że bliźniaki, z których jeden ma objawowy CVID a drugi nie, idealnie się nadają do zadania pytania o inne przyczyny CVID – bo choć jest to choroba rzadka, to wśród takich bywa częsta: 1 przypadek na 25 tys. osób.

Badania na bliźniętach jednojajowych mają większy sens, odkąd wreszcie udało się ustalić, że istnieją miedzy nimi różnice genomiczne. Pozwalają bowiem szybciej wydobyć z gąszczu to, co istotne poza mutacjami. Zwłaszcza odkąd sekwencjonowanie całego ludzkiego genomu (projekt wreszcie się niedawno zakończył – znamy już wszystko, od pierwszej do ostatniej literki) zrobiło się tańsze, a przez to bardziej dostępne. Nadejdzie dzień, gdy powstaną leki epigenetyczne – jak widać są potrzebne. I wtedy komórki bliźniąt jednojajowych, z których jedno cierpi na schorzenie, którym drugie wydaje się nietknięte, będą cudownym materiałem do badań i testów.

A dla niedowiarków, że bliźnięta monozygotyczne nie są biologicznie identyczne niech świadczy to, że nie mają identycznych linii papilarnych – też genetycznie i nie tylko genetycznie warunkowanych. Co jest pomocne, gdy tylko jedno z bliźniąt wejdzie w kolizję z prawem, a to możliwe, bo psychicznie i pod względem osobowości to już w ogóle bywają bliźnięta jednojajowe bardzo różne.

– Magdalena Kawalec-Segond

TYGODNIK TVP, ul. Woronicza 17, 00-999 Warszawa. Redakcja i autorzy

Reakcja bliźniacza
Przypisy:

[1] Różnią się średnio o 5,2 wczesnych mutacji rozwojowych, a około 15 proc. bliźniąt jednojajowych ma znaczną liczbę tych wczesnych mutacji specyficznych tylko dla jednego z nich. Dlaczego badano komórki macierzyste dla oocytów i plemników? Bo znów zakładamy, ale na podstawie pewnych badań molekularnych wykonanych przez ostatnich 5 lat, że tam poziom mutacji w toku życia organizmu jest najniższy (zwłaszcza w organizmie młodym). Ponadto komórki te w zarodku „odróżnicowują się” (czyli stają się owymi prekursorami gamet i niczym innym już nie będą, tworząc tzw. linię komórek zarodkowych) na bardzo wczesnym etapie rozwoju zarodka.

Oczywiście, wykorzystując materiał genetyczny rodziców i potomstwa tych bliźniąt zidentyfikowano mutacje, które zaszły zanim konkretna komórka jajowa i plemnik dały zygotę, która rozpadając się zaowocowała pojawieniem się na świecie bliźniąt. Zaobserwowano przypadki, w których bliźniak powstał z pojedynczej linii komórkowej obecnej w masie komórek sprzed podziału wczesnego zarodka na dwa, a także przypadki, w których bliźniak powstał z kilku linii komórkowych – czyli na połówki (niekoniecznie równe!) rozpadł się zarodek, w którego części komórek już zaszły różne mutacje.

Jak zrozumieć to badanie? Musimy uruchomić wyobraźnię. Wyobraźmy sobie zatem zygotę. To jest pojedyncza komórka, w której połączeniu uległy materiały genetyczne matczyny i ojcowski. Po kilkudziesięciu godzinach następuje pierwszy podział tej komórki na dwie. Na ogół myślimy, że to wtedy zarodek może (z częstością 1 na 200-250 żywych urodzeń) rozpaść się na dwa niezależne zarodki. Otóż… wcale niekoniecznie. Rozpad zarodka może nastąpić później, gdy obejmuje on już nawet kilkanaście-kilkadziesiąt komórek (powiedzmy 8-16-64). Zwykle ma to miejsce między pierwszym a siódmym dniem po zapłodnieniu, chociaż w rzadszych przypadkach bliźnięta mogą pojawić się między 8 a 13 dniem. Im później nastąpi rozpad zarodka, tym więcej komórek będzie miał każdy z zarodków potomnych.

Każda z dwóch komórek powstałych z zygoty podejmuje swoją własną replikację DNA – czyli teoretycznie pojawić się w niej mogą nowe mutacje. I oczywiście się pojawiają i to zupełnie niezależnie w każdej z nich oraz w ich komórkowym potomstwie. Wprawdzie te pierwsze podziały komórkowe są bardzo powolne – w dużej mierze po to, by DNA powielić jak najdokładniej i trzy razy wszystko sprawdzić, zanim się „zwolni do druku”. Mutacji owych zatem nie będzie na samym początku, gdy komórki zarodka tylko powoli się dzielą i nie rosną. Młody zarodek bowiem jest tej samej wielkości, co była zygota, dopiero potem komórki nie tylko dzielą się, ale i „nabierają masy”.
wróć

[2] Epigenetyka opiera się głównie na metylacjach DNA (najczęściej jest to chemiczna zmiana jednej z cegiełek budujących DNA, oznaczanej jako C), które potrafią wyłączać geny. Ma też związek z działaniem białek, na których owija się DNA, aby uzyskać swoją strukturę 3D, gdzie jedne fragmenty będą pod ręką, a inne głęboko zakamuflowane. wróć

ODWIEDŹ I POLUB NAS
Źródła:

https://www.nature.com/articles/s41467-022-29450-x
https://www.nature.com/articles/s41588-020-00755-1.epdf
https://www.reproductivefacts.org/news-and-publications/patient-fact-sheets-and-booklets/documents/fact-sheets-and-info-booklets/multiple-pregnancy-and-birth-twins-triplets-and-high-order-multiples-booklet/
Zobacz więcej
Cywilizacja Najnowsze wydanie
Wolność od rosyjskiego gazu
Niebawem Polska uzyska dostęp do złóż izraelskich i egipskich.
Cywilizacja Najnowsze wydanie
Czy alpinizm jest etyczny? Korona Himalajów to igrzyska śmierci?
30 lat temu zginęła Wanda Rutkiewicz.
Cywilizacja Najnowsze wydanie
Pięć milionów widzów. Pierwsza liga rosyjskiego show biznesu
W połowie lat 90. Zełenski marzył, by zostać gwiazdą estrady.
Cywilizacja Poprzednie wydanie
Co możemy dać Putinowi, żeby przestał prowadzić tę wojnę?
Czy Rosja zaproponowała Orbánowi przekazanie mu Rusi Zakarpackiej, tak jak wcześniej oferowała Tuskowi Lwów?
Cywilizacja Poprzednie wydanie
Czy Elon Musk przywróci na Twitterze wolność słowa?
Cenzura zawsze zaprowadzana jest dla dobra obywateli, dla demokracji, dla praworządności…